Brás Cubas inicia a historia narrando sua morte, ocorrida numa sexta-feira de agosto de 1869, às 2 horas da tarde, na chácara de Catumbi, aos 64 anos, motivada por pneumonia. Seu féretro é acompanhado por 11 amigos. A narrativa se volta para os desejos ocultos, o orgulho, as máscaras que os seres humanos usam para levarem a cabo seu destino, como descreve o defunto-autor: "trazia duas faces, como as medalhas, uma virada para o público, outra para mim. De um lado, filantropia e lucro; de outro lado, sede de nomeado. Digamos: - amor da glória". Tal desprezo já está presente na dedicatória: "Ao verme que primeiro roeu as frias carnes do meu cadáver dedico como saudosa lembrança estas memórias póstumas".
Antes de seu falecimento, a amante da juventude, Virgília, vem visitá-lo no leito de morte. Durante 20 a 30 minutos, Brás Cubas tem um delírio, tomando primeiro, a figura de um barbeiro chinês que faz a barba de um mandarim, recebendo como recompensa beliscões e confeito. Depois transformado em livro, a Suma Teológica de Santo Tomás, é restituído à forma humana e arrebatado por um hipopótamo em direção à origem dos séculos, passando por lugares extremamente gelados.
Encontra, a seguir, uma figura feminina gigantesca a fitar-lhe com olhos rutilantes como o sol, dizendo chamar-se Natureza ou Pandora, mãe e amiga de Brás Cubas que a observa por certo tempo, notando sua expressão glacial. Ela diz também se chamar Pandora, porque traz na bolsa os bens e os males e, o maior deles, a esperança, aponta como a consolação dos homens, acrescentando que é, a um só tempo, vida e morte, restando ao interlocutor "a voluptuosidade do nada".
Brás Cubas implora por mais alguns anos de vida e a resposta não é alentadora. Chama-o de idiota, lembrando-lhe que o momento da morte é chegado e a ela não pode fugir. Dito isso, o leva para cima de uma montanha de onde o protagonista avista, por entre um nevoeiro, o desfile dos séculos e com ele todas as raças, paixões, guerras, ódios, tumultos e a destruição mútua dos seres e coisas, numa espécie de "condensação viva de todos os tempos". Brás Cubas vê o homem correndo ora atrás da "quimera da felicidade", ora fugindo dela e quando a apanha, esta some como uma ilusão. Finalmente, decide se entregar a Pandora, pedindo que o devore e, mais uma vez, observa a passagem dos séculos, cada vez mais veloz até que o hipopótamo, em que viaja, vai diminuindo de tamanho, tornando-se um gato. Desperta e vê Sultão, seu gato, brincando com uma bola de papel.
Quando criança o protagonista era um verdadeiro menino diabo, adorado pelos pais que se deleitam com as traquinagens do rebento; enquanto os adultos, seus educadores, revelam vulgaridade de caráter, amor pelas aparências, falta de vontade e tendência aos caprichos. Marcela, o primeiro amor, ocorrido aos 18 anos, tem um jeito todo especial de pedir jóias e dar amor que dura, segundo Brás Cubas: "15 meses e 11 contos de réis; nada menos". Finalmente, quando lhe dá um pente cravejado de brilhantes, o pai que lhe vinha pagando todos os excessos, o coloca, à força, em um barco com destino à Lisboa, onde passa de 8 a 9 anos, retornando para ver a mãe à beira da morte.
O rapaz se ressente da perda materna, mas o pai lhe traz notícias, planeja para o filho o casamento com uma bela moça, Virgília, filha do Conselheiro Dutra, que certamente o fará deputado. Abandona a namorada, a pobre e coxa Eugênia, sua vizinha, mas acaba perdendo Virgília para Lobo Neves e, evidentemente, a cadeira de deputado. O pai desencantado falece, ladeado pelos filhos: Sabina e Brás Cubas. Ao acertarem a divisão dos bens, os irmãos brigam pela herança e acabam separados. Mais tarde, o protagonista reencontra Virgília casada e termina como seu amante.
Nesse período, um velho colega de escola, Quincas Borba, lhe aparece mal vestido, quase maltrapilho, contando-lhe as desventuras e miséria a que se vê submetido, parte levando 5 mil-réis e mais o relógio do amigo, furtado ao abraçá-lo. Mas é a Virgília que Brás Cubas destina toda sua paixão, correspondida com o mesmo ardor, até que a Baronesa X conta a amante que a presença do moço na casa tem sido motivo de comentários e suspeita pública. O rapaz acha melhor encontrar um local para os encontros, pois Virgília não deseja se separar do marido e muito menos do filho Nhonhô. O casal escolhe uma velha empregada de Virgília, Dona Plácida, para ser a moradora da casa dos encontros.
Quincas Borba, que lhe havia roubado, manda a Brás Cubas uma carta, acompanhada de um novo relógio e informa que inventou um novo sistema de filosofia a que deu o nome de Humanitismo, derivado de Humanitas, o princípio das coisas. Enquanto isso, a irmã e o marido, Cotrim, preocupados com os falatórios sobre os encontros secretos do irmão, resolvem reatar a amizade e apresentar Nhã-loló ao rapaz que a acha bonita, mas não se interessa muito por ela.
O marido de Virgília, nomeado presidente de província, aponta Brás Cubas para seu secretário, entretanto como a nomeação ocorre em um dia 13, o supersticioso, Lobo Neves, desiste da posição para regozijo dos amantes. Posteriormente, o marido recebe carta anônima sobre os encontros na casa de Plácida. Chega a ir até o endereço e encontrando a esposa, que oculta Brás Cubas, no quarto ao lado, e, lhe diz ter ido visitar a amiga, a traz de volta para casa sem haver o menor percalço. Mais uma vez, apontado para presidente e a nomeação, recaindo no dia 31, Lobo Neves aceita a indicação prontamente, partindo com a esposa e filho.
Brás Cubas diz simplesmente adeus a Virgília, sentindo-se aliviado e saudoso, mas almoça normalmente como se nada de importante tivesse acontecido. A irmã e o cunhado persistem nos planos do namoro com Nhã-loló. Mas a moça falece, vítima de febre amarela, e ele permanece solteiro, tornando-se deputado, perdendo, mais tarde, a cadeira. A conselho do amigo Quincas Borba, escreve para um jornal de curta duração. Vai rotineiramente levando a vida, sabe da morte de Lobo Neves, quando este está prestes a se tornar ministro; do enlouquecimento de Quincas Borba, e assiste seu primeiro amor, Marcela, a morrer. Não chega a ministro e nem a se casa. Inventa um remédio contra a hipocondria, o emplasto Brás Cubas. Mas, como está doente, não pode sair de casa para registrar o invento. Morre certo de uma coisa: não teve filhos e, assim, não passou adiante a miséria humana.