Quincas Borba, filósofo e ateu, torna-se um homem rico, após herdar os bens de um velho tio, morador de Barbacena, Minas Gerais. Apaixonado pela tímida viúva Maria da Piedade, Quincas permanece algum tempo nessa cidade, antes de morrer. Pedro Rubião de Alvarenga, irmão de Piedade e diretor de uma escola de meninos, faz todo o possível para casá-los, mas a irmã, resistindo sempre, acaba morrendo, vítima de um pleuris.
Quincas Borba também adoece e Rubião, seu único amigo naquele lugar e interessado na possível herança, fecha a escola para cuidar do enfermo, tornando-se assim seu enfermeiro e discípulo. Um outro Quincas - um belo cachorro cor de chumbo - é rival de Rubião no coração de Quincas. O filósofo acredita que Humanitas - o princípio da vida - está presente em tudo, até nos cães. Por motivos particulares e na crença da imortalidade, acha, também, que poderá sobreviver através de seus escritos, ou no nome de seu bom cachorro.
Para melhor ilustrar o princípio do Humanitismo a Rubião, Quincas Borba apóia-se na alegoria das duas tribos famintas diante de um único campo de batatas. Na fórmula "ao vencedor, as batatas" está implícita a aceitação da luta ou de outras formas de violência como meio de seleção dos mais fortes. Os que morrem nessa disputa servem ao princípio do qual descendem, que é Humanitas. Não há morte; e sim, vida. A morte de um ser, como condição de sobrevivência de outro, revela a presença constante da vida. Ao vencido, o ódio ou compaixão; ao vencedor, a glória, as batatas. Achando tudo muito esquisito, Rubião pouco entende da doutrina pregada pelo amigo.
Deixando seu adorado cachorro sob os cuidados de Rubião, Quincas Borba parte para o Rio de Janeiro, onde, muito doente e tomado pela loucura, vem a falecer. Quincas faz de Rubião seu herdeiro universal, sob a condição de olhar e amparar seu amado cão. Milionário, e em busca de luxo e prazeres, Rubião muda-se para o Rio.
Durante a viagem, na estação de Vassouras, conhece o casal Palha; Cristiano de 32 anos, e a formosa Sofia de 28. Ingênuo, Rubião conta-lhes sobre a herança recebida, fazendo com que Cristiano veja nele o trampolim necessário para sua ascensão econômica e social. Oferecem seus préstimos e Rubião, encantado pelos olhares e delicadezas insinuantes de Sofia, visita-os com freqüência, deixando, cegamente, que o auxiliem em tudo, desde o advogado para cuidar dos negócios até a decoração do palacete em Botafogo, onde sempre tem amigos para as refeições.
Um dia, ao almoçar com os amigos, Freitas e Carlos Maria, Rubião que, a essa altura já está apaixonado por Sofia, recebe desta um presentinho. A caixa de morangos e o bilhete, convidando-o para jantar, fazem com que perca o equilíbrio e declare, sob a luz das estrelas no jardim, seu amor pela dama.
Sofia revela ao esposo o ocorrido, mas, como este devia dinheiro ao galanteador, explica-lhe que é impossível cortar relações com o amigo, naquele momento. Sofia, por sua vez, seduzida pelas atenções e presentes recebidos, também, não deseja afastar o rico mineiro de sua casa.
Constrangido por sua atitude, Rubião se afasta do convívio dos Palha por muitos dias, o que leva Cristiano procurá-lo em Botafogo. Lá se encontra também com Camacho, advogado e político, que necessita de dinheiro para financiar o seu jornal Atalaia, sendo prontamente atendido por Rubião. Aproveitando a oportunidade, o anfitrião conta-lhes acerca de seu desejo de retornar a Minas. Os amigos, vislumbrando a perda de dinheiro fácil, logo discordam.
Voltando ao convívio do casal Palha, Rubião conhece Maria Augusta e Maria Benedita, tia e prima de Sofia que moram no interior. Encontra-se com o pretensioso Carlos Maria, que fascina Sofia. Sem motivo aparente, a não ser o amparo financeiro, o rico mineiro torna-se sócio de Cristiano, mas está cada vez mais apaixonado pela esposa que, agora, exerce conscientemente a condição de chamariz, dispensando-lhe delicadezas e insinuações afetuosas. Mas, a bem da verdade, está interessada em Carlos Maria, seu par preferido nas valsas. Um dia, durante uma valsa, este se declara abertamente, deixando-a em êxtase e apreensão.
O amor não correspondido por Sofia desperta-lhe, aos poucos, a loucura. Rubião acredita que o casamento seria uma forma de libertá-lo dessa paixão doentia. Ao invés de, primeiramente, imaginar uma noiva, o que seria normal, sonha com o luxo e a riqueza da festa, da qual participaria a mais alta aristocracia. Imagina carruagens, danças, champagne. Para ele, dinheiro não é problema; numa exacerbada mania de grandeza, recebe diariamente à sua mesa os mais famigerados convivas. Pouco antes do amigo Freitas morrer, compadecido com a situação de penúria do rapaz, socorre-o financeiramente. Sem querer saber de nada, deixa tudo nas mãos de Cristiano. Conseqüentemente, o gasto desenfreado e o descuido com os negócios fazem com que seu capital diminua.
Sofia e Cristiano, após a morte da tia Maria Augusta, recebem Maria Benedita em casa. Pretendem casá-la com o amigo milionário a fim de torná-lo parente e, dessa forma, tê-lo mais próximo de sua influência. Além disso, Sofia tem outra intenção: impedir um possível casamento da prima com Carlos Maria; alimenta esperanças de se tornar sua amante. Todavia, o belo Carlos Maria, cínico e narcisista para levar o flerte adiante, cuida para que a atração mútua não resulte em nada.
Por ocasião de uma epidemia em Alagoas, Sofia e Maria Benedita trabalham para angariar fundos. D. Fernanda, prima de Carlos Maria e esposa do deputado Teófilo, também as auxilia e acaba promovendo o casamento de Carlos Maria com Maria Benedita, cuja lua-de-mel se dá na Europa. Embora se sentindo ultrajada, Sofia nada demonstra.
A loucura de Rubião torna-se mais visível. Um dia, sonhando ser Napoleão III, corta a barba para se parecer com ele. Depois disso, os acessos tornam-se constantes e intensos. Certa vez, vendo na apavorada Sofia, a imperatriz Eugênia, entra com ela num carro e, freneticamente, expõe-lhe os planos, prometendo-lhe luxo e riqueza. Distribui títulos e patentes aos conhecidos e, como o dinheiro vai acabando, os amigos, impiedosamente, passam a evitá-lo.
Pela intercessão de D. Fernanda, única pessoa a se compadecer de Rubião, Cristiano retira-o do palacete de Botafogo, instalando-o em uma pequena casa, perto do mar, onde os acessos continuam. Passa a ser chacota de todos, sobretudo, de meninos, o que faz com que Cristiano, indiferente àquilo, interne o ex-sócio numa casa de saúde, junto com seu cachorro Quincas Borba.
Abandonado por todos, foge para Barbacena, levando consigo o faminto Quincas. Colhidos por uma tempestade, dormem ao relento. Rubião, enfermo e delirante, vaga pelas ruas de sua cidade natal até ser acolhido pela comadre Angélica. Alguns dias depois, morre coroando-se Napoleão III e repetindo constantemente a máxima do filósofo Quincas Borba: "Ao vencedor, as batatas", compreendendo, somente agora, seu sentido; sua fortuna ficara com os vencedores do Rio. Dias depois morre, abandonado, o cachorro Quincas, nas ruas de Barbacena.