Poema épico composto em versos decassílabos brancos (sem rimas) e dividido em cinco cantos, a obra retrata a guerra travada por portugueses e espanhóis contra índios e jesuítas pela conquista da Colônia de Sete Povos das Missões, na região do Uruguai (ou Uraguai). O general do exército português Gomes de Andrade e Catâneo (chefe das tropas espanholas) marcham até o local do conflito com seus soldados, e imediatamente encontram dois índios que vinham fazer negociações de paz: Sepé e Cacambo, sendo este último o chefe dos índios. Falha a tentativa e o combate começa. Apesar da honrosa valentia e força dos indígenas, muitos deles perecem. Entre os cadáveres está Sepé, amigo de Cacambo.
As tropas européias descansam à beira de um rio. O índio Cacambo, cansado, dorme não muito longe dali. Em sonho, vê a figura de Sepé que lhe pede para vingar sua morte provocando um incêndio no acampamento dos brancos. O incêndio acontece e deixa o acampamento em cinzas. Cacambo volta para junto dos índios, jesuítas e sua bela esposa Lindóia. No entanto, o chefe guerreiro não contava com o surgimento de mais um inimigo: Balda, o jesuíta administrador da colônia. Este o coloca na prisão e o mata com uma bebida misteriosa, sem que a bela esposa saiba da verdade. Aparece em cena Tanajura, uma índia detentora de artimanhas de feitiçaria, que leva Lindóia para uma gruta e lhe mostra, através de visões, o terremoto que deixaria Lisboa em ruínas, a reconstrução por parte do Marquês de Pombal e a derrota e a expulsão dos jesuítas. Também lhe é revelada a morte de Cacambo, o que causa profunda comoção. Lindóia suicida-se com uma picada de serpente e é encontrada pelo irmão Caitutu. O indígena retorna para junto dos seus e comunica o fato a Balda e os outros. Acusando a velha Tanajura de assassina, tencionam matá-la. As tropas dos portugueses e espanhóis se aproximam perigosamente. Balda diz ao povo que provoquem um forte incêndio na sede, e o corpo de Tanajura é a primeira coisa a ser queimada, enquanto indígenas e jesuítas fogem . Os portugueses chegam às terras conquistadas e, em perseguição, prendem os jesuítas, inclusive Balda.